1926年7月，国民革命军出师北伐，在攻克武昌的战斗中，陈潭秋领导地下党员和革命群众，在城内从各方面积极配合叶挺指挥的北伐军，里应外合地进行了极为艰苦的斗争。

此后，陈潭秋先后任中共湖北区委组织部主任、江西省委书记、满洲省委书记、江苏省委秘书长、福建省委书记、中央政府粮食部部长等职，领导各地的工人运动、学生运动和兵运工作，足迹遍布十多个省市和地区。

1929年10月，陈潭秋被调到中央组织部接替恽代英任中央组织部秘书，协助部长周恩来处理日常工作。他的工作做得非常出色。

1942年，陈潭秋在新疆工作时，军阀盛世才公开走上反苏反共道路，党中央同意在新疆工作的共产党员全部撤离。陈潭秋把自己列入最后一批，并表示：“只要还有一个同志，我就不能走。”

陈潭秋经常提醒同志们不要对盛世才存什么幻想，他经常给年轻的共产党员讲革命烈士临危不惧的英雄事迹，也以民族英雄文天祥气壮山河的《正气歌》勉励同志们，他说：“我们是无产阶级的先进战士、党的负责干部，难道还能不如一个文天祥吗?我们要比文天祥高十万八千里”。他要求全体党员为了人民革命事业的胜利，必须坚守共产党员的气节。

1942年9月17日，陈潭秋被捕。1943年9月27日盛世才按蒋介石的旨意，秘密杀害了陈潭秋、毛泽民，陈潭秋在狱中遇害时年仅47岁。